CAST, l’essai indépendant qui mit fin à une catastrophe médicamenteuse aux États-Unis.

Pierre Biron

Histoire ancienne mais édifiante

CAST, l’essai indépendant qui mit fin à une catastrophe médicamenteuse aux États-Unis

CAST est l’acronyme de Cardiac Arrhythmia Suppression Trial

Rare occurrence, c’est un essai clinique contrôlé par placebo au financement public qui mit à jour une catastrophe chez les coronariens. L’essai compara des antiarythmiques chez des survivants d’infarctus présentant des extrasystoles ventriculaires. Il démontra l'effet paradoxal pro-arythmique et létal de deux anti-arythmiques de classe 1c, l'encaïnide et la flécaïnide comparées au placebo. En avril 1989 on dut retirer de l’essai ces deux produits, par souci éthique.

Ce résultat illustre de façon exemplaire que pour déceler un effet indésirable médicamenteux (EIM) paradoxal sur les plans pharmacologique (pro-arythmique plutôt que anti-arythmique) et thérapeutique (létalité augmentée plutôt que réduite), il peut parfois s’avérer indispensable de recourir à un groupe témoin sous placebo dans le cadre d'une expérimentation clinique, car ni la notification spontanée ni les enquêtes observationnelles ne suffisent...

La publication princeps du 10 août 1989 est devenue un classique du genre (CAST. New England J Med 1989; 321: 406). Des milliers de coronariens ont probablement connus une mort plus précoce que celle à laquelle la Nature les destinait. Des dizaines de milliers, peut-être 50 000.

Ce drame a fait l’objet d’un livre remarquable par le journaliste d’enquête Thomas MOORE, dont le professionnalisme est reconnu aux  USA : MOORE T. Deadly Medicine - Why tens of thousands of heart partients died in America's worst drug disaster. New York: Simon & Schuster, 1995 – Épuisé). Un des meilleurs récits de pharmacovigilance que j’aie eu l’occasion de lire.

FLÉCAÏNIDE ET ENCAÏNIDE

L’essai CAST démontra clairement que ces nouveaux anti-arythmiques (de type Ic) augmentaient de 2,5 fois le risque relatif d'arrêt cardiaque fatal tandis que le risque attribuable à ces médicaments était estimé à 5,88 par 100 patients-année ou 5,88% par année ou 1 / 17, un gros risque énorme. Avant cet essai contrôlé par placebo, financé par le National Heart, Lung and Blood Institute aux  USA (NHLBI) et non par les fabricants, des signaux importants provenant d'essais cliniques de phase III auraient été observés et négligés...

On voit rarement un EIM aussi grave que la mort subite, d'apparition si rapide qu'elle se compte en jours et en semaines, et de fréquence aussi grande être révélé par un essai comparatif après l’AMM, donc en phase IV, i.e. après mise sur le marché. Sans financement public cet EIM n’aurait pas été démontré.

La flécaïnide (Tambocor®) fut restreinte à quelques indications pointues comme la fibrillation auriculaire, et aux arythmies supra-ventriculaires sans infarctus, sous surveillance limitée aux cardiologues. L’encaïnide fut retirée du marché aux É.-U. en 1991, après 5 ans de commercialisation.

LORCAÏNIDE
Si toutes les études sur les effets de l’administration de médicaments pour réduire les anormalités du rythme cardiaque chez les patients ayant une crise cardiaque avaient été communiquées, des dizaines de milliers de décès dus à ces médicaments auraient pu être évités.

En 1993, Cowley et coll. ont souligné comment une étude non publiée, réalisée 13 ans auparavant sur un produit de la même classe pharmacologique, la lorcaïnide, aurait pu laisser présager les problèmes futurs. (Cowley AJ, Skene A, Stainer, Hampton JR (1993). The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction. International Journal of Cardiology 40:161-166 )

Neuf patients étaient morts sur les 49 (18%) auxquels le médicament avait été administré, mais un seul patient décéda sous placebo. « Quand nous avons effectué notre étude en 1980 », ont-ils indiqué, « nous pensions que l’augmentation du taux de décès était un effet du hasard (sic). » Pourtant un risque relatif de 9/1, soit une augmentation de +8.000 %, est en situation expérimentale un signal très fort appuyant la causalité.

Le développement de la lorcaïnide a été abandonné pour des raisons commerciales, et cette étude n’a donc jamais été publiée ; cela constitue désormais un bon exemple de biais de publication ayant indirectement précipité la mort subite de milliers de coronariens américains (Editorial commentary, 2007 at www.jameslindlibrary.org).  

ESSAIS NON PUBLIÉS, VÉRITABLE PLAIE
« On en arrive au point où les plus éminents chercheurs lancent une initiative (RIAT : Restoring Invisible and Abandoned Trials: a call for people to publish the findings) pour republier les données caviardées par l’industrie. BMJ 2013;346:f2865. Exemple concret : plus de 12 ans après la commercialisation du Gardasil, Peter Doshi en appelle à ré-examiner les essais de ce vaccin tant les études cliniques le concernant sentent mauvais :
https://aimsib.org/2019/02/03/vaccin-hepatite-b-et-sclerose-en-plaque-comment-bien-sorganiser-pour-ne-rien-voir/

* En fin 2019, RIAT ajoute les essais mal rapportés, qu’il convient de dénoncer, signaler et corriger https://restoringtrials.org/whatisriat/

* En Europe entre 2014 et 2019, plus de 80% des essais cliniques (exactement 778) conduits en milieu universitaire sont demeurés non publiés malgré la règlementation en vigueur depuis Juillet 2014… 14 universités de France, Italie, Norvège et Suède ne rapportèrent aucun essai et les autres universités de ces pays n’en rapportèrent que de 2 à 33 % (FDA News, 2019 May 10th). Si vous suivez Hervé Maisonneuve vous verrez que la situation ne fait qu’empirer, sur https://www.redactionmedicale.fr/

* L’autre plaie grandissante est l’acceptation par les agences de critères de substitution de faibles validités interne et externe.  

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