Dès ses premières recherches sur le terrain, Bateson révèle ses préoccupations épistémologiques. Loin de se limiter à expliquer les phénomènes qu’il observe, il cherche à comprendre la nature du processus de l’explication et part à la découverte des prémisses qui gouvernent les activités des hommes de science.
Réfugié aux Etats-Unis pendant la deuxième guerre mondiale, il participe aux rencontres interdisciplinaires (conférences Macy) qui vont donner naissance à la cybernétique, science de la communication et du contrôle. C’est une révélation pour Bateson qui va, dès lors, s’atteler à appliquer les concepts cybernétiques et systémiques aux sciences de l’homme. Il aborde les questions de communication et de relations humaines sous un angle entièrement nouveau. Abandonnant la métaphore énergétique, base des théories freudiennes – et selon lui inadéquate pour rendre compte des caractéristiques essentielles des phénomènes vivants – il va participer très activement à l’élaboration d’un modèle explicatif très différent dont la pierre angulaire est la notion d’information ("la différence que fait la différence"), particule élémentaire des phénomènes interactionnels, des échanges entre les individus. À partir des mécanismes de traitement, de codage, de structuration et d’évolution des informations, il cherche à établir un nouveau cadre conceptuel pour les sciences de l’homme.

C’est dans un hôpital psychiatrique près de Palo Alto que Bateson va mettre à l’épreuve ses nouveaux outils méthodologiques. Transposant la Théorie des types logiques de Bertrand Russell et Alfred North Whitehead au domaine de la psychiatrie, il montre que dans les échanges interpersonnels, certains messages peuvent en qualifier d’autres et sont donc d’un ordre d'abstraction supérieur. Mécanisme formel à la base de la poésie, du jeu, de l'humour, etc., la confusion de ces niveaux peut également engendrer des paradoxes aux effets pragmatiques dévastateurs pour ceux qui y sont soumis. C’est là la base de sa théorie de la double contrainte (double mind) qui propose une vision systémique de la maladie mentale, considérée comme un moyen d'adaptation à une structuration pathologique des échanges au sein de la cellule familiale. Cette hypothèse va changer fondamentalement la perspective thérapeutique classique et contribuer au développement de la thérapie familiale.

Mais Bateson ne s’intéresse pas vraiment aux applications thérapeutiques de ses recherches sur la communication. Sa quête est plus générale : c’est toute l’organisation du réseau de communication qui relie l’homme à son environnement qui l’intéresse. C’est cela qu’il appelle "esprit" (mind) ou processus mental, que l’on retrouve à l’œuvre chez l’homme, mais aussi chez l’animal et même dans les grands écosystèmes, les forêts et les plages,… Il cherche la structure qui relie à la fois les phénomènes naturels et notre façon de les concevoir.

La quête de Bateson était celle de l’"intelligence naturelle", d’une philosophie reflétant l’unité sacrée de la nature et de la pensée. Les conclusions de ses travaux le conduiront à attribuer la grande crise écologique de notre époque à l’interférence de nos buts conscients avec les régulations naturelles qui assurent la co-évolution harmonieuse de tous les êtres vivants de la nature dont nous faisons partie.