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    Dossier: Louis Pasteur

    Les microbes et le terrain

    René Dubos
    Dans cette conférence, prononcée à l'Institut Pasteur en 1973, René Dubos montre que la logique suivie par Pasteur n'était pas inéluctable et qu'elle aurait pu le conduire dans d'autres directions, également intéressantes.

    Il y a une phrase un peu surprenante dans l'admirable livre qu'Émile Duclaux a consacré à l’œuvre scientifique de son maître, Pasteur: L'Histoire d'un Esprit. La logique est une preuve de médiocrité, écrit Duclaux, et les savants qui n'ont que la logique ne sont pas de vrais hommes de science.

    Cette phrase est surprenante parce que Pasteur lui-même a affirmé que son oeuvre représentait le déroulement inévitable d'une logique interne qui l'avait conduit d'une recherche à l'autre «Entraîné, enchaîné, devrais-je dire, par une logique presque inflexible de mes études, j'ai passé des recherches de cristallographie et de chimie moléculaire à l'étude des ferments." Et le professeur Pasteur Vallery-Radot a aussi souvent insisté sur «la magnifique ordonnance de 1a pensée de Pasteur, depuis ses travaux sur la dissymétrie moléculaire jusqu'aux recherches sur la prophylaxie de la rage.» Il est facile de reconnaître, en effet, une continuité presque ininterrompue, un enchaînement entre toutes les phases successives de l’œuvre pastorienne. Mais j'essaierai de montrer ici que cette logique n'était pas inéluctable. Partant de ses découvertes initiales sur la cristallographie, Pasteur aurait pu suivre d'autre lignes de travaux qui auraient été aussi logiques que les études aboutissant à la vaccination antirabique, et compatibles aussi avec la science de son époque et avec les virtualités de son génie.

    Si j'en juge par quelques remarques faites par Pasteur vers la fin de sa vie, i1 a dû lui-même avoir certaines incertitudes quant à la ligne de logique scientifique qu'il avait suivie. Le Professeur Pasteur Vallery-Radot en a raconté un exemple émouvant. Un soir alors que Pasteur écrivait à son bureau dans son appartement, peu avant sa mort, il se leva et dit à son petit-fils, «Ah! mon enfant, comme j'aimerais avoir une nouvelle vie devant moi! Avec quel plaisir je reprendrais mes études sur les cristaux. Je n'aurais jamais dû abandonner mes cristaux.» Pasteur citait d'ailleurs souvent ses études de jeunesse sur la cristallographie dans ses conférences. Il se rendait certainement compte que ses observations sur la dissymétrie moléculaire aurait pu le conduire à la création de la stéréoisomérie. Et je suis tenté de croire qu'il n'avait jamais abandonné la conviction qu'en serrant de plus près les phénomènes de dissymétrie moléculaire il aurait pu mieux comprendre les origines de la vie, et peut-être même créer 1a vie artificiellement en laboratoire. Depuis l’âge de trente ans, il avait été hanté par cet espoir et par le désir de se mesurer ainsi avec la nature chimique de la vie.

    J'ai essayé ailleurs d'imaginer certaines des directions scientifiques dans lesquelles Pasteur aurait pu s'engager, autres que celles qu'il a suivies. Il n'y a pas là d'irrévérence car je n'ai fait que développer ainsi des projets de recherches qu'il avait lui-même esquissés, mais que les limites de la vie l'ont empêché de pousser plus avant. Je limiterai ici cette reconstruction imaginaire à un aspect clairement suggéré par une remarque de Pasteur à la page 244 de son livre Études sur la maladie des vers à soie .«Si j'étais amené . . . à de nouvelles études sur les vers à soie, c'est des conditions propres à accroître leur vigueur que j’aimerais à m’occuper. . . . J'ai la conviction qu'il serait possible de découvrir des moyens propres à donner aux vers un excès de vigueur qui les mettraient davantage à l'abri des maladies accidentelles.» Quelques faits historiques sont nécessaires pour mettre en relief la signification de cette phrase.

    L'élevage des vers à soie était à cette époque une industrie assez importante en France et en Italie, mais était menacé par une maladie d’origine inconnue. Jean Baptiste Dumas avait demandé à Pasteur de s’attaquer à ce problème tout en sachant que celui-ci n'avait aucune connaissance théorique ou expérience pratique en la matière. Pasteur avait accepté, en partie par reconnaissance envers Dumas, qui avait été son professeur, et aussi sans doute parce qu'il pensait que l’étude des maladies des vers à soie pourrait lui servir d'initiation à l’étude des maladies de l'homme et des animaux. Il réussit en quelques années à mettre au point une méthode pratique pour 1’élimination de la maladie mais je ne retiendrai que deux faits des complexes études qui aboutirent à cette méthode.

    Pendant les deux premières années du programme sur les vers à soie, Pasteur s’était refusé à admettre la nature parasitaire de la maladie, bien que ses collaborateurs l’avaient reconnue et lui en apportaient des preuves presque convaincantes. Ce n’était pas par entêtement ou aveuglement qu’il rejetait l’étiologie parasitaire, mais pour de bonnes raisons scientifiques. Il avait remarqué que la maladie était plus sévère là où les conditions d’élevage étaient les plus mauvaises - par exemple quand la densité de population des vers était trop élevée, leur nourriture inadéquate, l’aération insuffisante. Il en avait tiré la conclusion que l'environnement était la cause première de la maladie et que « la contagion aurait d'autant moins de prise et de rapidité dans ses effets que les vers seraient plus robustes. » Il se rendit finalement compte que la maladie était vraiment de nature parasitaire mais il resta convaincu qu'un des facteurs en était l’affaiblissement de la résistance des vers par les mauvaises conditions de milieu.

    La croyance en l’effet du terrain sur la santé des vers à soie n’est pas un épisode isolé dans la vie scientifique de Pasteur. Quelques exemples suffiront pour illustrer qu'il a constamment attaché une égale importance au terrain et aux microbes dans toutes ses études sur les fermentations et les maladies.

    Dès son premier mémoire préliminaire sur la fermentation lactique, Pasteur montre que quand une solution de glucose exposée à 1'air est légèrement acidifiée, certaines bactéries pullulent et transforment le sucre en acide lactique; au contraire si la solution est rendue alcaline par l'addition de craie, ce sont des levures qui s'y multiplient et transforment ainsi le sucre en alcool. La nature de 1a population microbienne peut d'ailleurs être modifiée aussi par d'autres changements de milieu, par exemple en ajoutant certaines substances telles que le jus d'oignon à la solution de sucre. Au cours de ses études ultérieures sur les fermentations, il reconnut que même 1a morphologie des levures et des moisissures est modifiée profondément par les conditions de milieu et en particulier par la tension d’oxygène. La doctrine du métabolisme microbien est sortie de sa découverte à savoir que pour une même espèce microbienne, l’oxygénation et la composition chimique du milieu déterminent les quantités d’alcool, d'acides organiques et de protoplasme qui sont produites à partir d'une quantité donnée de matière première.

    Inlassablement, dans toutes ses autres publications jusqu'à la fin de sa vie, Pasteur démontra ainsi par de multiples exemples qu'on peut modifier le cours non seulement des fermentations mais aussi des maladies en modifiant le terrain dans lequel les microbes fonctionnent ou sur lequel ils agissent.

    Le fait que Pasteur lui-même n'a étudié que très superficiellement les rapports entre l’état physiologique du malade et la résistance à l'infection rend encore plus remarquable la subtilité de ses opinions en la matière. Dès le début de ses études sur la pathologie infectieuse, il se rendit compte par intuition que tous les êtres vivants se transforment par des processus d’adaptation à leur environnement, ce qui leur permet de mieux fonctionner dans cet environnement et surtout de mieux résister à ses attaques.

    « Le propre de la vie chez tous les êtres est de résister aux causes de destruction dont ils sont naturellement entourés.» Par exemple : « Le microbe du choléra des poules, par son séjour dans le corps de la poule, reprend de la virulence, c'est-à-dire qu'ayant vécu et ayant formé un grand nombre de générations successives dans ce milieu , il devient plus apte à se propager et à vaincre la résistance vitale de l'animal, à peu près comme on voit une race d’hommes ou d'animaux s’acclimater peu à peu dans un pays nouveau, y prospérer et résister peu à peu à des causes naturelles de maladie et de destruction.»

    Sans connaître rien des mécanismes adaptatifs, Pasteur accepte comme une vérité évidente que, dans les conditions normales, le corps humain aussi doit posséder une grande résistance aux microbes avec lesquels il entre fréquemment en contact. « Notre corps oppose naturellement une résistance au développement et à la vie des infiniment petits. Dans les conditions physiologiques normales principalement et dans une foule de circonstances, la vie arrête la vie qui lui est étrangère.» Par exemple, le tractus intestinal contient une grande variété de microbes qui deviennent cause de maladie seulement quand le corps est affaibli. « L'homme porte sur lui ou dans son canal intestinal sans grand dommage les germes de certains microbes, prêts à devenir dangereux lorsque, dans des corps affaiblis . . . leur virulence se trouve progressivement renforcée.» De même, « Si toute amputation, toute plaie n'entraîne pas nécessairement la mort lorsqu'on s'affranchit des précautions antiseptiques... cela est dû principalement à la vie, à la résistance vitale.»

    Pasteur eut même l'audace intellectuelle d'affirmer que ces vues concernant les rapports entre l'état physiologique, et la résistance à l'infection sont valables aussi pour les maladies les plus graves, par exemple pour la tuberculose. « Si vous placez cet enfant dans des conditions de nourriture et dans des conditions climatériques convenables, très souvent vous le sauverez, et il ne mourra pas phtisique ....il y a peut-être plus de rapport qu'on ne saurait le dire entre tous ces caractères relatifs à la phtisie pulmonaire et les caractères relatifs à l'affaiblissement qui détermine la maladie des vers à soie.»

    Il alla même jusqu'à suggérer que l'état psychique pouvait influencer la résistance aux microbes. « Combien de fois la constitution du blessé, son affaiblissement, son état moral … n’opposent qu’une barrière insuffisante à l’envahissement des infiniment petits! »

    Comme je l’ai indiqué plus haut, Pasteur n'a contribué que très peu à l’étude expérimentale des rapports entre la composition du terrain et le métabolisme microbien, ou entre l’état physiologique et la résistance à l’infection. Il avait été « enchaîné (pour employer son expression) par une logique presque inflexible » qui l’avait dirigé dans d’autres voies. Mais en réalité, la logique ne lui imposait pas de passer d’une fermentation à l’autre, et de mettre au point des méthodes pratiques pour leur contrôle industriel. Il aurait par exemple pu poursuivre d’une façon plus profonde l’effet de la composition du milieu sur les activités chimiques des microbes. En fait son disciple Émile Duclaux fut le premier à montrer que l'appareillage enzymatique des microbes dépend de la composition du milieu dans lequel ils vivent, une découverte qui a mené comme on le sait aux triomphes de l’équipe pastorienne dans la biologie moléculaire.

    La logique n'imposait pas non plus à Pasteur de passer de l’étiologie microbienne des maladies à la vaccination contre le charbon et la rage. Il aurait pu se pencher sur les aspects biochimiques de la maladie comme l’indiquent les pénétrants aperçus sur ce sujet qu’on trouve dans ses écrits; en fait il était mieux qualifié par sa formation scientifique pour l'analyse biochimique de la maladie que pour les études d'immunité. On peut croire qu'il s'est lancé sur la vaccination parce qu'il avait senti, par une intuition dont il n’était peut-être pas conscient et qui nous semble encore mystérieuse, que ce problème était à son époque le plus riche en possibilités pratiques.

    Même si Pasteur a eu raison, comme il est très probable, de suivre la ligne de logique qu'il a suivie, on peut reconnaître à partir de ses propres écrits d'autres voies dans lesquelles il aurait pu s'engager.

    Je ne m'attarderai pas sur la fameuse expérience par laquelle il rendit une poule, normalement résistante au charbon, malade de cette infection en la plaçant dans un bain d'eau froide. Il est probable que l'effet de l'abaissement de la température ne s'exerçait pas, comme il le croyait, directement sur le microbe en facilitant sa multiplication, mais plutôt qu'il consistait en un affaiblissement des défenses cellulaires de la poule. On pourrait imaginer une analyse de ce problème par les méthodes d'observation que Metchnikoff introduisait à cette même époque pour établir le rôle protecteur des phagocytes.

    Pasteur avait à un moment émis l'hypothèse que l'immunité résultant d'une infection était due à 1'épuisement dans l’organisme d'un facteur nutritionnel indispensable à la multiplication du parasite. «Supposons que le caesium ou le rubidium soient des é1éments nécessaires à la vie du microbe-virus de la maladie dont il est question;qu'il en existe une petite quantité dans les tissus de l'animal inoculé et que cette petite quantité ait été consommée par une première culture du microbe-virus dnas l'organisme inoculé; cet organisme restera réfractaire à une nouvelle inoculation jusqu'à ce que ses tissus aient récupéré une quantité suffisante de ses principes immédiats; or, si l'on considère la rareté du caesium, du rubidium dans notre monde... , on comprendra qu'il pourra s'écouler un temps fort long avant que l'organisme en ait récupéré la quantité qu' une première culture lui a enlevée . . . » Pasteur lul-même abandonna vite cette théorie de l'épuisement. Et pourtant des découvertes récentes l'ont remise à la page même si elle est sous une forme un peu différente de celle formulée par Pasteur.

    On sait maintenant que chez certains animaux, la brucellose est limitée par la présence dans les organes du sucre erythrol qui est un facteur essentiel pour la multiplication des brucelles. Dans ce cas, la résistance à l'infection est due sinon à 1'épuisement de l'erythrol du moins à son absence. Chez les singes, et probablernent aussi chez l'homme, les régimes alimentaires déficients en acide para amino benzoïque confèrent une certaine résistance au paludisme parce que cette substance est nécessaire à la multiplication du plasmodium. De même, on a pu montrer que la résistance des animaux de laboratoire aux infections virales pouvait être augmentée considérablement par certaines déficiences alimentaires. Par exemple, le virus de la chorioméningite lymphocytique ne se multiplie guère chez les souris recevant un régime alimentaire manquant d' acide folique. Dans le cas du paludisme et de la chorioméningite lymphocytique, les animaux en régime déficitaire deviennent porteurs du plasmodium ou du virus mais ne présentent pas les symptômes des infections causées par l'agent pathogène en question.

    L'immunologie classique, puis la chimiothérapie ont tellement dominé les études scientifiques de l'infection depuis un demi-siècle que les médecins et hommes de laboratoire n'ont guère eu le temps de penser aux rapports entre l'état physiologique du malade et le processus infectieux. Il y a pourtant de nombreuses observations qui prouvent l'intérêt théorique et pratique de ce problème. La mycose à mucor, par exemple, est une maladie dont le cours était presque inévitablement fatal dans le passé. Mais on sait maintenant que cette infection ne s'établit en général que quand l'organisme est en état d'acétose généralement dû au diabète. La correction du trouble métabolique amène d'ailleurs presque automatiquement la guérison de la mycose.

    On commence à comprendre comment certains troubles physiologiques et nutritionnels aggravent le cours de l'infection en modifiant les systèmes cellulaires qui sont à la base de la résistance. L'aggravation des processus infectieux par l'administration de cortisone explique aussi pourquoi les états physiologiques et psychiques qui augmentent la production de cette hormone augmentent simultanément d'une façon non spécifique la susceptibilité aux agents microbiens.

    Les méthodes basées sur 1’immunologie classique et la chimiothérapie nous permettent de maîtriser la plupart des infections aiguës qui dominaient le tableau pathologie au siècle dernier. Mais un très grand pourcentage des processus infectieux caractéristiques de notre époque échappent à ces méthodes de contrôle. C'est le cas surtout pour les infections causées par les pathogènes dont nous sommes porteurs mais qui restent essentiellement inactifs dans les conditions physiologiques normales. La multiplication de ces pathogènes peut recommencer cependant dès que la résistance générale est affaiblie. Un exemple typique est fourni par le virus de l'herpès simplex labial qui est généralement acquis dans la jeunesse et persiste ensuite d’une façon latente dans les tissus, mais cause des ulcères quand certains troubles physiologiques rompent son équilibre avec les cellules qui l'hébergent. Cette activation du processus infectieux se produit en dépit du fait que le porteur possède généralement une forte immunité humorale contre le virus. J'ose prédire qu’une grande partie de la pathologie infectieuse de 1’avenir sera de cet ordre. La compréhension de son déterminisme demandera donc la connaissance non seulement des pathogènes et des réactions immunologiques qu'ils mettent en jeu, mais aussi des mécanismes physiologiques qui gouvernent les rapports entre le germe et le terrain.

    L’enchaînement qu'on peut reconnaître dans l’œuvre expérimentale de Pasteur était très probablement celui qui, étant donné l'état des connaissances à son époque, pouvait mener le plus facilement à des résultats théoriques et pratiques. Mais il y aurait sans doute avantage à suivre maintenant une autre logique dont la direction, comme je l'ai indiqué, a d’ailleurs été très clairement entrevue par Pasteur lui-même tout au cours de ses travaux. Cette nouvelle logique de la tradition pastorienne, organisée autour des conditions physiologiques qui gouvernent l'écologie des processus infectieux, pourrait être définie en paraphrasent des paroles de Pasteur que j'ai déjà citées. Dans l'état normal, le corps humain oppose une grande résistance à l'invasion par les agents pathogènes. En orientant la recherche vers l'étude des mécanismes physiologiques dont dépend cet équilibre écologique, on pourra certainement découvrir des moyens propres à augmenter la vigueur de 1'organisme, et à le mieux protéger ainsi contre les maladies infectieuses.
    Date de création : 2012-04-01 | Date de modification : 2012-04-01
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    Informations
    L'auteur

    René Dubos
    Mots-clés
    Logique, microbe, infection, vaccin, rage, immunologie, résistance, cortisone, vers à soie, fermentation, virus, méningite.
    Extrait
    «On commence à comprendre comment certains troubles physiologiques et nutritionnels aggravent le cours de l'infection en modifiant les systèmes cellulaires qui sont à la base de la résistance. L'aggravation des processus infectieux par l'administration de cortisone explique aussi pourquoi les états physiologiques et psychiques qui augmentent la production de cette hormone augmentent simultanément d'une façon non spécifique la susceptibilité aux agents microbiens.»
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